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走进香港沙头角抗战纪念馆：一座老屋，讲述一段抗战故事******

　　“不忘历史，同开新篇”，走进香港沙头角抗战纪念馆大院内，东墙上赫然醒目的八个大字直抵人心。

　　这家纪念馆改造自有近百年历史的罗家大屋，从筹办到落成耗时五年，所设展览介绍了东江纵队港九大队的抗战历史，以及“香港抗日一家人”罗氏家族的感人事迹。

　　一座老屋，一段历史

　　1941年12月8日，日军进攻香港。经过18天抵抗，香港沦陷。

　　在中国共产党抗日救亡口号的感召之下，香港许多家庭举家参加抗日队伍。“香港抗日一家人”罗家是其中的代表，全家有11人参加中国共产党领导的抗日游击队。

　　罗家大屋是罗氏家族的祖屋，见证了香港的抗战历程。日占时期，它是港九大队的活动基地及交通站，大屋附近一带是港九大队沙头角中队和海上中队主要的活动地区，在抗日活动中举足轻重。

　　香港史专家刘蜀永告诉记者，2017年，东江纵队历史研究会提议利用沙头角抗战遗址开展文化旅游，使他们深受启发。又因罗家大屋地位特殊，意义重大，他们建议在罗家大屋设置沙头角抗战纪念馆。

　　他表示，筹建纪念馆首先是出于对抗战前辈的尊重，他们的爱国精神值得后辈传承，也希望香港年轻人通过东江纵队港九大队的事迹，更多了解国家的历史以及香港与国家的关系。

　　罗家后人、沙头角抗战纪念馆馆长黄俊康认为，“推动建成纪念馆非常有意义，第一是对国家尽忠，第二是对社会尽责，第三是对前辈尽孝”。罗家人参加了解放战争、新中国建设、改革开放等重要工作，他们身上展现出来的爱国情怀证明香港同胞从来与祖国血脉相连。

　　在这样的契机下，展开了选址于罗家大屋、承载着港人英勇抗日奋斗史的沙头角抗战纪念馆筹备和建设工作。

　　众志成城排除万难

　　沙头角抗战纪念馆是香港第一间集中介绍中国共产党在香港历史贡献的纪念馆，也是香港首个长期展示港九大队历史的国民教育基地，今年9月3日揭幕开馆。纪念馆建成的背后，是爱国爱港人士日以继夜的辛勤付出。

　　刘蜀永告诉记者：“纪念馆从筹备到建成遇到了很多困难，比如筹款和大屋翻修问题，比如怎么充分利用有限的展览空间把我们想讲的都讲出来。纪念馆的展览方案就反反复复改了不下20次。”

　　刘蜀永厚厚的日记本详细记录着纪念馆“孕育成长”的点滴：“2017年10月28日，下午到石涌凹罗家老屋参加沙头角抗战纪念馆第一次筹备会议”“2019年1月29日，重新拟定沙头角抗战纪念馆展览提纲”“2021年11月26日，完成沙头角抗战纪念馆展览方案的修改”……

　　在纪念馆筹建过程中，香港广州社团总会特别是该会主席黄俊康发挥了重要作用。黄俊康和霍震寰等人士带头捐出了大笔款项，但黄俊康强调，改建及布展工程都是由香港广州社团总会的兄弟姐妹们当义工办起来的，“我们的义工真的付出很多”。

　　“动工以后，发现这个房子毕竟已90多年了，屋顶的木结构都被白蚁蛀了。去年8月份台风季节也是很大的挑战，我们在保证安全的情况下继续工作。”黄俊康回忆道，语气中透着欣慰。

　　原本因年代久远、日晒风吹虫蛀而随时可能倒塌的旧屋，经精心修缮后，获得新生，让展览讲述的故事与大屋蕴含的历史沉淀相得益彰。

　　如今，罗家后人以每年1港元的象征性租金将罗家大屋永久借给纪念馆使用。黄俊康说，预约前来参观纪念馆的团队已经排到明年3月了，到目前为止，已有超8000人次前来参观，“我相信纪念馆会被越来越多港人知道”。

　　助港人弘扬爱国传统

　　“我们开办这个纪念馆，目的在于展示港九大队抗战的历史，教育启迪后代。希望大家弘扬前辈爱国爱港的传统，为国家和香港的发展贡献力量。”这段话写在纪念馆参观行程的最后，启示人们前事不忘，后事之师。

　　日占期间，东江纵队港九大队有115名烈士为保卫香港献出了宝贵的生命。但港九大队及其影响下的香港民众抗击日军的史迹和遗址，作为香港珍贵的历史记忆，却鲜为人知。

　　“东江纵队是中国共产党领导的华南抗日游击队中规模较大的部队，港九大队是东江纵队的下属部队。我们希望建成抗战纪念馆，是因为港九大队三年零八个月的这段历史在香港的历史教育中是空白的。”东江纵队历史研究会秘书长、原东江纵队政委尹林平之女尹小平说。

　　尹小平从2007年开始就一直在香港宣传港九大队的抗战事迹。她认为，这段可歌可泣的历史一定要告诉世人，也要告诉香港的老百姓，尤其是年轻人，让他们了解抗战前辈在三年零八个月里做了什么，让他们知道“自己是中国人”。

　　尹小平讲述着，时不时看向展板上父亲年轻时的照片。东江纵队的前辈们，当年都只有二十几岁，为了挽救国家于危亡，不惜抛头颅洒热血。

　　“纪念馆建成开馆只是播了一粒种子，我们期待它能生根发芽。”她说。（新华社记者 孔维一、韦骅）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）