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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

解振华：中国已初步进入绿色、低碳、循环发展道路******

　　中新网卡托维兹12月8日电 第二十四届联合国气候变化大会2日至14日在波兰卡托维兹举行，中国气候变化事务特别代表解振华在7日由中国新闻社、国家气候战略中心和中国人民大学联合主办的“气候传播与公众意识”主题边会上做了首场发言。他表示，中国政府一贯高度重视应对气候变化工作，把推进绿色低碳发展作为生态文明建设的重要内容，作为加快转变经济发展方式、调整经济结构的重大机遇。中国已经初步进入到一个绿色、低碳、循环发展的道路。

　　解振华在致辞中表示，讨论“气候变化传播和公众参与”这一主题对于促进各国国内气候行动、推进全球气候治理很有意义。气候变化与每个人的生活环境息息相关，气候传播和公众参与是开展气候变化工作的重要内容。1992年签署的《联合国应对气候变化框架公约》第六条指出：“保障公众获取有关气候变化及其影响的信息；公众参与应对气候变化及其影响和拟订适当的对策”。

　　解振华指出，气候变化是事关人类前途命运的一个重大挑战，积极应对气候变化不仅是政府的职责，也是社会各界的共同责任。政府、企业、媒体、公众、社会团体和国际机构和组织作为推进应对气候变化的各个利益相关方，需要团结携手，共同应对。

　　解振华表示，中国政府一贯高度重视应对气候变化工作，把推进绿色低碳发展作为生态文明建设的重要内容，作为加快转变经济发展方式、调整经济结构的重大机遇。近年来，中国在提升公众意识等方面开展了很多工作。自2013年首届全国低碳日以来，通过举办应对气候变化主题展览，召开低碳论坛、建立低碳产业联盟，播放公益广告、组织低碳院士专家中国行、低碳进校园、进园区和进社区等系列活动，提升了公众的低碳发展意识。近年来，越来越多地方各级政府、企业、社区和媒体通过多种形式扩大了气候变化的影响力。如镇江举办的国际低碳大会，深圳举办国际低碳城论坛和应对气候变化国际影视大会。

　　解振华表示，正是由于社会各界的共同努力，中国的气候变化工作取得可喜的进展。截止到2017年底，中国碳强度已经下降了46%，提前3年实现了40%-45%的上限目标。可再生能源占一次能源比重达到13.8%，预计2020年完成15%的目标。森林蓄积量已经增加了21亿立方米，也超额完成了2020年的目标。这些目标的实现，为实现2030年二氧化碳排放达到峰值，争取提前完成，奠定了一个非常好的基础。

　　解振华在发言中谈到，国际上有一些媒体质疑中国“是否还是发展中国家”，认为中国“应该像发达国家一样实现绝对减排，并给发展中国家更多资金支持”，是因为还不了解中国的国情，中国仍然是一个发展中国家。

　　解振华表示，中国人均GDP(国内生产总值)是8800美元，仅为全球人均GDP80%的水平，在全世界排在70多名，还未跨过“中等收入陷阱”，还有3000万至7000万贫困人口。在当前经济不确定性增多的情况下，中国仍面临着严峻的既要发展经济又要消除贫困，还要提高民众生活水平、创造就业机会等等非常大的挑战。中国要实现NDC(国家自主贡献)的目标，要付出艰苦卓绝的努力，要付出相当大的努力才能够实现。

　　解振华表示，根据《联合国气候变化框架公约》、《京都议定书》、《巴黎协定》，对发达国家的要求是率先大幅度减排，为发展中国家提供资金和技术支持，对发展中国家的要求是实现相对减排。在资金问题上，基于历史责任、当前发展水平能力，发达国家为发展中国家提供资金支持是义务。2015年中美元首就气候变化发布的联合声明更加明确，敦促发达国家出钱，鼓励发展中国家自愿出钱，欢迎其他私营机构出钱。这些都是十分清楚的。

　　解振华表示，中国政府最近25年采取了很多措施，一是力行节能，累积节能量占全球节能量50%以上；二是优化能源结构，可再生能源的总装机容量达6.5亿千瓦，占全球的2.8%，淘汰关停火电机组1.7亿千瓦，相当于欧洲一个大国装机总量的两倍；三是解决交通领域排放问题，中国快速发展地铁、高铁等公共交通，特别是电动汽车的发展，中国电动汽车总拥有量占世界拥有量的50%；四是增加森林碳汇，中国的人工造林面积是世界上最大的。

　　“作为一个发展中国家，我们在应对气候变化中所有应该采取的措施都已经做了，而且应该说做得非常好，在全球减排总量中占了很大一部分。”解振华表示，中国减排取得的进展得到国际社会的充分肯定。

　　解振华表示，中国在实现这些减排目标的同时，GDP保持较快速度增长，能耗、物耗、碳强度下降基本超额完成任务，这些数据描绘出来的趋向和轨迹显示出中国已经初步进入到一个绿色、低碳、循环发展的道路。

　　解振华指出，中国的低碳发展之路任重而道远，气候传播和公众参与还需要进一步加强。

　　第一，抓住气候变化的大方向。2016年美国宣布退出《巴黎协定》，给气候变化工作造成了负面影响，但是并没有改变整个气候变化的发展趋势。通过宣传引导越来越多的公众参与到气候变化的事业中业来，把低碳发展的理念贯彻到社会生活的方方面面。

　　第二，拓展公众参与的机制设计。提升公众对于气候变化工作的知情权，及时向社会公布气候变化的工作的最新进展，拓展公众参与的形式，推动决策过程的信息公开，对于涉及环境和气候变化和立法、政策制定等工作通过征求公众意见，使国家决策充分反映公众设想。

　　第三，将意识转换为实际行动。知易行难，我们倡导简约适度、绿色低碳的生活方式，反对奢侈浪费和不合理消费。建立低碳社会，通过市场和行政相结合的方式，加强总量和强度双重控制，减少对于自然资源的过度攫取，倡导低碳消费。

　　第四，加强国际合作。加强与其它国家和组织在气候传播和公众参与领域的合作，通过学术交流、项目合作等形式，构建国际化的气候传播网络，吸收国际先进的传播理念，创新公众参与的形式。

　　解振华表示，在刚刚结束的二十国集团峰会上，中国、法国、联合国共同举行了有关活动与重申落实《巴黎协定》的坚定承诺，发出共同推动应对气候变化的有力信号。

　　解振华表示，众人拾柴火焰高，面临着新的形势、新的挑战，更需要加强气候传播工作，推动国内外社会各界共同参与到气候变化工作中来，不断稳固和扩大朋友圈，为推进全球生态文明建设、保护人类赖以生存的地球家园做出更大贡献。(完)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）