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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

宝马官宣涨价！预算40万你会买BBA还是新势力？******

　　中新经纬2月3日 (牛朝阁)2022年开年，新势力花样开打“价格战”之际，宝马却开始涨价了。

　　近日，有消息称宝马对旗下部分车型进行涨价，涨价幅度在2000元至20000元，涉及5系、i3、iX3等多款热门车型。宝马方面回应中新经纬称，部分BMW品牌在中国的在售车型确实在2023年2月1日正式上调厂商建议零售价，主要是受到全球范围内的通货膨胀、原材料及物流成本不断上涨，以及供应短缺等影响的原因。

　　涨价背后，4S店内的优惠仍存，48.89万元起售的车型，综合优惠后到手价在40万元出头。有专家指出，造车新势力纷纷杀入豪华车市场，2022年BBA销量下滑，豪华车市场竞争激烈。

　　指导价上涨，销售称“优惠力度大”

　　中新经纬致电了北京、上海、广州等多地的宝马4S店，店内销售均表示指导价已经上调，涉及多款车型，幅度从千元到万元不等。

　　值得注意的是，虽然指导价上涨了，但多位销售表示“指导价涨了，销售压力大了，但店内也有优惠活动，力度还挺大的。”

　　以官网48.89万元起售的宝马530标准轴距版为例，“这周末有元宵节活动，加上购车分期的金融政策优惠，大概到手40万元出头。”北京一4S店的销售人员说。据悉，前述车型指导价较之前涨了4000元。

　　宝马方面3日对中新经纬表示，近期，受全球范围内的通货膨胀、原材料及物流成本不断上涨，以及供应短缺等影响，部分BMW品牌在中国的在售车型于2023年2月1日正式上调厂商建议零售价。届时，客户可以在宝马中国官方网站及My BMW应用程序上查询最新信息。具体车型的终端零售价格，客户可向经销商进行咨询确认。按照惯例，宝马将定期审视和评估产品定价，以灵活应对原材料、物流及车辆制造成本的变化。

　　江西新能源科技职业学院新能源汽车技术研究院院长张翔指出，宝马是传统的豪华燃油车品牌，有稳定的粉丝和市场，适当涨价有利于增强“宝马车保值”的印象，以此带动增加销量。

　　中国汽车流通协会新能源分会秘书长章弘告诉中新经纬，宝马在2022年曾实行过降价促销，随着疫情政策的放松，宝马预计2023年车市或将回暖，涨价可能是出于利润考量。此外，近期钢铁等原材料价格上涨，而宝马车型用钢较多，涨价能减缓成本压力。

　　BBA销量下滑，新势力势如破竹

　　据宝马最新公布的数据显示，2022年在中国市场交付了共计791985辆BMW和MINI汽车。较2021年846237辆的累计交付成绩，同比下滑了6.4%。

　　值得注意的是，BBA阵营中的奔驰和奥迪也在2022年的中国市场出现了销量下滑。公开资料显示，2022年奔驰和奥迪在中国市场的销量分别为75.1万辆和63.5万辆，分别同比下滑0.9%和9.2%。

　　章弘认为，BBA的销量下滑主要是受疫情影响，消费者收入不保，消费信心不足，而豪华车售价不菲，所以消费者有持币观望的情况。

　　张翔则认为，BBA销量下滑的背后，是新能源造车企业的入局，长期被宝马、奔驰、奥迪等车企占据的豪华车市场迎来了新的造车选手。

　　乘联会数据显示，2022年豪华车市场整体销量为309万辆，同比增长6%。其中传统豪华车市场整体下滑4%，而新能源豪华车市场同比增长49%。

　　中新经纬注意到，来自中国的造车新势力正纷纷布局豪华车市场。蔚来的两款新车EC7和全新ES8的起售价分别定在了48.8万元和50.2万元，理想L9起售价也达到了45.98万元，就连一向在价格上主打“亲民”的小鹏也将G9的起售价定在了30.99万元。

　　2022年底，蔚来汽车创始人、董事长、CEO李斌曾在接受中新经纬等媒体采访时表示，蔚来的竞争对手非常明确，就是油车。“虽然离BBA油车有点距离，但是明年销量目标超雷克萨斯。”李斌说。

　　业内专家认为，新能源造车企业进军豪华车市场是一种必然的趋势。

　　章弘表示，高端车型较中低端车型而言，技术、研发、生产、利润都会更高一些，更能在资本市场中打造高水准的企业形象，以确保融资能力。且中国产中低端燃油车已经打造出了“代步工具”的理念和形象，而新能源汽车的一大特点是“智能网联”，高端车型更符合这一特点。

　　张翔表示，造车新势力等车企，在成立初期的成本较高，而豪华车市场的利润较高，进驻这个市场可以帮助这些车企达到盈亏平衡。

　　近日，理想汽车创始人、董事长兼CEO李想在微博中表示理想汽车会坚守价格区间，全尺寸的理想L9坚守40万元至50万元的价格区间，中大型的理想L8和理想L7会坚守30万元至40万元的价格区间，中型的理想L6和理想L5(非SUV形态)会坚守20万元至30万元的价格区间，不会有20万元以内的车型。

　　2022年，蔚来ET7和ET5上榜乘联会统计的全年高端轿车销量排行榜，分别排名第八和第十。在全年高端SUV销量排行榜中，特斯拉的Model Y登至榜首，同比增长85.6%，此外理想ONE也排行前五。

　　专家：豪华车市场值得新势力“拼死一搏”

　　张翔指出，新能源化是一个非常宝贵的机会，这正好也是一个让中国本土的自主品牌进入中高端市场的契机，值得新势力拼死一搏。

　　但章弘亦指出，传统车企在打造豪华车领域已经磨合多年，积累了丰富的经验。一旦传统车企转型进入新能源汽车市场，其对高端车的运营驾轻就熟，新势力造车企业也许不占优势。新势力在电动化、智能化、网联化层面给予了汽车崭新的理念和方向，但老牌豪华车企掌握着多年积累的机械技术，转型新能源汽车后，其研发能力十分可观，且传统车企对汽车行业的营销理念、周转能力也是造车新势力难以比拟的优势。

　　(文中观点仅供参考，不构成投资建议，投资有风险，入市需谨慎。)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）